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绝对不是普通家庭能够负担得起的

时间:2018-07-08 09:37 作者:admin 点击:

  这两天,徐峥与宁浩共同监制,徐峥亲自主演的一部喜剧电影《我不是药神》刚刚在全国院线正式上映。这部在点映阶段就已经口碑爆棚的电影可以说是有笑点更有泪点,甚至有影评人称之为“本年度迄今为止的最佳国产电影,没有之一”。
 
  剧本教科书上说,好的电影一定要表现人性,而人性只有在面对重大抉择时才能体现,特别是在面临生死的时候。《我不是药神》讲述的故事就与生死有关,核心是一种能够治疗癌症的特效药“格列宁”。这种药的正品非常贵,于是徐峥扮演的药贩子开始从印度向国内患者倒卖廉价的仿制药,故事由此展开。
 
  简单来说,这片要火,票房至少十亿起吧。不得不感叹,写多少科普,也不如一部好电影的普及效果好。恐怕很多人都会通过这部电影对于药物有了新的认识。不过,电影终归是电影,而不是科普。电影要关注的是人物的抉择与命运,如果你想对电影中的“主角”格列宁有更多的了解,请听我八一八这种来自神油国的神药背后的故事。
 
  可能有人会以为格列宁是种虚构的药物,但其实对抗癌药物稍有了解的人就会知道,片中的格列宁所“扮演”的必然是抗癌神药——格列卫。它的欧洲商品名为Glivec,美国商品名为Gleevec,实际的药物分子名为伊马替尼(Imatinib)。
 
  格列卫的确称得上是一种“神药”:病人对这种药物的响应率几乎为百分之百;长期服用不会产生耐药性;可以治疗的疾病范围不断扩大。更重要的是,格列卫居然把生存希望不大的癌症变成了吃药就能控制的慢性病。当然了,还有它“神”一样的高昂售价。
 
  为什么格列卫会这么神?
 
  首先,得介绍一下格列卫主要治疗的这种癌症——慢性粒细胞性白血病(chronicmyelogenous leukemia,CML)。所谓白血病,即是血癌。我们知道,癌细胞是积累了很多基因突变的细胞,能够无限增殖。具体到CML上,病人血液中出现基因突变的细胞是各种粒细胞。
 
  粒细胞是白细胞中的主力,比如占比最高的中性粒细胞能够占到全部白细胞的40%到70%。中性粒细胞是我们免疫系统负责天然免疫的主力军之一。当你的身体出现损伤时,中性粒细胞可以在一二十分钟之内到达损伤部位,吞噬入侵的病原体等异物。
 
  血细胞主要都是在骨髓中“生产制造”出来的。在CML病人的骨髓中,造血细胞出现了异常,不受控制地生产出了大量的粒细胞。如果事情仅仅是这样,问题还不至于太过严重。但是当这种癌症发展到急变期之后,骨髓内的粒细胞急剧增多,挤压了正常造血细胞的生存空间。
 
  要知道,我们血液中的各种血细胞的寿命都是很有限的,比如红血球的寿命就是不到四个月的时间。因此,这些血细胞都需要时常补充再生。那么当CML病人的正常造血细胞减少时,身体必然就会出现各种严重的症状,包括免疫机能的丧失,最终导致病人的死亡。
 
  患白血病的女孩。正版图片来源:图虫创意患白血病的女孩。正版图片来源:图虫创意
 
  CML虽然带着一个“慢性”的名头,但绝不是可以掉以轻心的癌症。如果癌症是发生在具体的组织或器官上,手术切除或是有针对性的放化疗通常就能解决问题。但CML却是发生在骨髓中以及血液中,根本无法用上述方式治疗。
 
  在本文的主角“神药”格列卫现世之前,CML唯一有效的治疗方法就是风险较高的骨髓移植。这也是很多国产电视剧中常见的桥段,其中的困难与危险恐怕大家都耳熟能详了。如果无法通过骨髓移植来治疗,那么CML的生存时间只有3到5年左右。能够采用的药物治疗主要是服用干扰素,但也只能将其中20%到30%病人的生命延长1年而已。
 
  格列卫出现之后,有不同的研究机构对服用格列卫的CML病人进行了多年的追踪调查,结果只能用“神奇”来形容。病人用药之后的五年生存率高达90%左右,且死亡者的死亡原因大多与其所患癌症无关,只有1%左右的病人是死于白血病的恶化。可以说,格列卫把一种恶性癌症变成了一种只需服药就可以控制的慢性病,总算是让CML中的“慢性”二字名符其实了。
 
  1950年代末期,位于美国费城的宾西法尼亚大学医学院的病理学家PeterNowell在研究白血病病人的白细胞时意外发现,细胞核中的染色体形态出现了异常。虽然我们总说性染色体分为X形和Y形,但其实我们另外那22对染色体全都长得像是字母X一样,只不过X的两划之间打开的角度并不大,更像一个没写好的H。而Nowell却发现,有些病人白细胞中的染色体打开了一个大大的角度。
 
  为了弄清楚这是怎么回事,Nowell找到了同在费城的福克斯·蔡斯癌症中心的一位研究染色体的博士生DavidHungerford帮忙。后者进行了大量的观察和研究之后得出结论,这些白血病人的白细胞中出现异常的染色体是第22号染色体,不但X形分开的角度变得异常大,而且染色体本身还变短了。于是,这种异常染色体就用两位发现者所在的城市进行了命名,称为“费城染色体”。
 
  由于费城染色体的发现,白血病成为了人类历史上第一种找到了遗传异常证据的癌症。但是,费城染色体的成因此时仍然未知。又经过了不同实验室几十年的研究,科学家们才对此有了较为深入的认识。实际上,22号染色体不是唯一出现异常的染色体,还有一个第9号染色体也发生了异常,只不过是异常变长了。原来,第9号染色体长臂上的一部分,与第22号染色体长臂上的一部分进行了交换。结果才导致前者变长,后者变短。
 
  糟糕的是,两条染色体上发生交换的断点部位恰巧都在某个基因的内部,在第22号染色体上是BCR基因,而在第9号染色体上是ABL1基因。于是,交换之后,在嵌合的22号染色体上出现了一个融合基因,也就是由两个基因连在一起形成的基因,其中保留了BCR和ABL1的大部分,因此称为BCR-Abl基因。
 
  我们知道,基因都是用来编码蛋白质的,这个BCR-Abl基因就会生产出来一种不存在于正常人细胞中的嵌合蛋白,称为BCR-Abl。由于第9号与第22号染色体发生易位的具体位置并不是固定的,所以不同白血病人白细胞中所带有的BCR-Abl蛋白也不相同。其中分子量为210 kDa(千道尔顿)的那种BCR-Abl蛋白就是引发90%的CML的罪魁祸首。
 
  完整的Abl蛋白是一种酪氨酸激酶。所谓激酶,是一种能够在底物蛋白上添加一个磷酸基团的酶,这种过程被称为磷酸化。磷酸基团是个很妙的家伙,它有着强烈的负电性,能够吸引一切带正电的东西。
 
  这就好比在你的脚上本来有个磁正极,现在让你用手抓住一块强力磁铁的磁负极,你的手肯定就会一下子被拽到脚边上去了。蛋白质发生磷酸化之后,往往也会发生带正电的部位与磷酸集团相互吸引的情况,于是就会发生显著的形状变化,进而影响到蛋白质的功能。
 
  实际上,在我们的细胞里有很多由激酶组成的链路。激酶甲发生磷酸化之后被激活,就有能力去磷酸化激酶乙了。激酶乙发生磷酸化之后被激活,就有能力去磷酸化激酶丙了。如此辗转,细胞里的信号就能被一直传递下去了。这样的信号通路有一个很形象的名字,称为激酶瀑布(kinasecascade),或者也可以较为无趣地译为激酶级联反应。
 
  当然,也有些激酶不是通过其他激酶来激活的,比如Abl就是这样一个激酶。它的头部有一个形如盖子的区域,结合在自己的酶活中心上面,使得整体处于一种失活状态。Abl需要细胞中的其他蛋白质来打开自己的盖子,才能被激活。这是细胞“开关”Abl活性的调控方式。
 
  然而CML病人细胞内出现了BCR-Abl这种异常的融合蛋白。它的基因融合时,Abl靠后,恰好把具有抑制功能的头部盖子对应的半个基因丢在了第9号染色体上,反而替换上了22号染色体上无用的半个BCR基因。于是,BCR-Abl中的Abl成为了一种永远处于开启状态的激酶。相应的,带有BCR-Abl的细胞也就处于一种异常的不停分裂增殖的状态,成为了癌细胞。
 
  在上个世纪的后半叶,癌症几乎就等于是不治之症。有一小部分幸运的病人可以通过手术和放化疗得到基本治愈,但大部分癌症患者就没这么幸运了。对于后者,医生所能做的无非两点:一是为病人减轻痛苦,二是有限地延长病人的生命。不过,当时有一些医生已经不再满足于此了。
 
  随着生物学对于细胞的认识逐渐微观到了基因和蛋白质的层次,科学家们已经知道了一部分癌症的确切起因,比如CML,因而可以去寻找更有针对性的治疗方法了,而不再是用普通的化学药物去无差别地杀伤所有细胞。
 
  具有医学和生物学双学位的BrianDruker教授就是这样一位癌症研究者。1988年的时候,他刚刚来到俄勒冈健康与科学大学建立自己的实验室,一位瑞士制药公司Ciba-Geigy的科学家Nicholas Lydon博士找到了他,希望与他合作开发一种有针对性的抗癌化学药物。于是Druker告诉Lydon,最佳的选择就是针对CML这种癌症进行研究,因为它的分子机制在当时已经基本搞清楚了。更重要的是,导致这种癌症的BCR-Abl蛋白是基因异常融合的结果,所以不会出现在正常细胞中。这样一来,针对BCR-Abl开发的药物就不会对正常细胞起作用。
 
  就这样,Druker和Lydon展开了以CML病人细胞中的BCR-Abl蛋白为靶标的合作。很快,Lydon搞到了一个以炎症为治疗目标而构建的小分子库。他们用这个库中的小分子一一进行测试筛选,最终找到了一个编号为STI571的化合物,能够有效杀灭CML病人异常的粒细胞。
 
  此时找到的化合物还不等于药物,而是通常被称为先导化合物。因为这个化合物虽然对目标细胞有杀灭作用,但是难免在进入人体之后发生各种各样的情况,比如被人体迅速代谢掉,或是被人体的解毒机制处理成没有药物活性的小分子,或是对人体产生剧烈的毒性。所以,先导化合物还需要进行进一步的改造,并经过动物实验和临床实验的验证。遗憾的是,很多化合物无法通过这些实验,最终也就不能成为药物。STI571很幸运,经过简单改造之后就进入了动物实验阶段。
 
  在当时的1990年代,人们对于癌症药物的研究是比较绝望的。美国有一位癌症研究专家就曾经开玩笑说:“人类对于癌症的研究史就是一部小鼠癌症的治愈史。”言下之意是说,很多药物在动物实验时的效果都很好,能够有效治愈动物身上的癌症,但是对人类癌症却完全无效。
 
  格列卫的情况却恰恰相反。它在很多种类的动物身上都表现出了一些不良的副作用,特别是对于狗来说,严重的肝脏反应几乎杀死了参与试验的狗。眼看这个项目就要胎死腹中的时候,在猴子身上的试验却取得了成功,才得以让格列卫的故事延续。
 
  然而,好事多磨。就在格列卫即将进入人体临床实验之际,公司层面发生了巨大的变动。Lydon所在的Ciba-Geigy公司与另一家制药公司合并,组成了如今国际制药界的巨头,瑞士诺华公司(Novartis,电影中的“诺瓦公司”)。Lydon也在这场动荡中离开了公司,而合并后的新公司似乎对这个还没有上临床的项目不太感兴趣。
 
  好在,Druker是一个非常有毅力的人,锲而不舍地说服了诺华的CEO,得以让格列卫进入临床阶段。Druker也的确得到了幸运女神的垂青,他们的药物在一期临床试验中表现出了极好的药效,所有参与试验的CML病人对于格列卫百分之百产生了响应。如此高的响应率是此前的抗癌药物研发中未曾有过的奇景。
 
  很快,这种尚在试验之中的“神药”格列卫的名声在CML病人间流传开来。要求加入这项临床试验的请求如同雪片般堆积到了诺华CEO的面前。于是格列卫的第二期、第三期临床试验得以顺利展开。
 
  最终,2001年5月,美国食品药品管理局(FDA)批准格列卫作为一种治疗CML的药物上市销售。此时距离Druker与Lydon首次会面过去了13年,距离诺华向FDA提交药品上市申请过去了两年半。
 
  理性的胜利
 
  格列卫的上市销售在社会上引发了巨大的反响。就在它获批的同一月,便登上了美国《时代周刊》的封面,称其为革命性的药物,并被喻为抗癌战争中的新武器。
 
  要知道,格列卫所专门治疗的CML并不是一种高发性的癌症。根据非官方机构2014年的统计,在我国大陆地区,CML的发病率在成年人中不及十万分之一。西方国家的发病率略高一些,但也不超过十万分之二。
 
  即便格列卫几乎把这种癌症的死亡率降到了零,但也远远谈不上攻克癌症。那么为什么人们会对它如此重视呢?
 
  首先,作为一种主要治疗CML的抗癌药物,格列卫实在不负“神药”之名。前文已经说过,格列卫能够使CML病人的五年生存率从30%左右,提高到接近正常人群水平的90%,把癌症变成慢性病。
 
  其次,格列卫不像其他化疗药物那样会产生耐药性。也就是说,癌细胞无论如何突变,也无法躲避格列卫的杀伤作用。
 
  另外,CML病人对格列卫的响应率很高,接近百分之百。要知道,相当多的抗癌药物只能对相应癌症病人中的一部分有效,对同样患此病的其他病人则完全没有效果。更为神奇的是,这种靶向BCR-Abl的药物也显现出了“脱靶”的情况,对除CML之外的多种癌症都表现出了良好的疗效。
 
  目前,格列卫已经被FDA批准用于十种不同癌症的治疗。甚至还有研究者报道,格列卫对于糖尿病也会产生一定的疗效。
 
  从生命科学研究的角度来讲,格列卫是人类历史上第一种理性设计的药物。在格列卫之前,药物研发套用一句咱们的俗话就是“打哪儿指哪儿”。比如上世纪六七十年代的抗生素大发现时期,基本上就是去那些偏门的地方寻找偏门的微生物,以期能够在它们的细胞中找到一种全新的抗生素。这个过程的本质是“非理性的”。甚至还有很多药物最终上市治疗的疾病根本不是药物公司最初研发它时希望去治疗的疾病,比如蓝色的小药丸“伟哥”就是一个典型的例子。
 
  而格列卫则不同,堪称“指哪儿打哪儿”的典范。它的研发从一开始就指向了CML,并且从疾病的基因变异到突变蛋白质再到抑制小分子,一步一步都有理性的依据,因此称为理性设计的药物。Druker和Lydon也因为他们在理性药物设计方面开创性的工作而在2009年获得了被誉为“生物学和医学诺奖风向标”的美国“拉斯克奖”。
 
  就在格列卫上市销售之后的第二年,才由研究蛋白质三维空间结构的结构生物学家报道了格列卫与它所抑制的BCR-Abl蛋白紧密结合在一起的复合物结构,切切实实“看”到了格列卫上的每个原子是如何与BCR-Abl结合的,是如何发挥功能的。至此,格列卫的科学故事才算是彻底完整了。
 
  然而,如果我们把思路倒过来:要是我们能够先得到BCR-Abl的结构,是否可以根据它的活性中心的形状和带电情况来设计一种药物小分子,填进去,堵死它,来抑制它的功能呢?如果能做到的话,就把格列卫研发过程中最后一个“瞎猫碰死耗子”的环节——也就是对小分子库的筛选——也变成“理性设计”了。这种方法就叫做“基于结构的药物设计与改造”。
 
  新世纪以来,的确有很多研究机构和药物公司都在用这条思路来设计研发药物分子。只可惜,成功的案例凤毛麟角。应该说,人类对于微观世界里蛋白质分子与其他小分子相结合时所发生的事情,仍旧了解得十分有限,这就给相应的药物设计带来了很大的阻碍。但是毫无疑问,基于结构的药物设计是未来药物研发的一个重要方向。
 
  无论格列卫在癌症治疗上多么成功,在药物研发史上多么重要,这些恐怕都不会是它成为《我不是药神》这部电影“主角”的原因。实际上,只要谈到格列卫,就不可能避开它的昂贵售价问题。要是没有价格问题,这部电影的故事也就无从谈起。
 
  格列卫诞生之初就身价不菲,在美国正常用药一年的费用是3万美元。然而到了2012年,正常用药一年的费用就已经达到了9.2万美元,给诺华公司带来了高达47亿美元的收入。一般美国人的年收入也就在几万美元左右,9.2万美元这样高的药费绝对不是普通家庭能够负担得起的。
 
  2013年,100多位癌症研究专家在著名学术期刊《血液》上发表了一封联名信,指责包括格列卫在内的新型抗癌药物价格畸高,到了病人负担不起的程度,已经可以说是“不人道”的行为。这些专家当中就包括了BrianDruker等在格列卫前期研发中做出了重要贡献的科学家。实际上,Druker本人从未申请过任何与格列卫有关的专利,也从没有在格列卫的销售中获利。
 
  然而,学者们的呼吁显然不会被诺华公司听进去。据《华盛顿邮报》于2016年报道,当时格列卫一年用药量的批发价已经达到了12万美元,大概相当于80万元人民币。